Farmakologická skupina - blokátory vápníkového kanálu

Podskupinové léky jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Blokátory kalciového kanálu (antagonisté vápníku) jsou heterogenní skupina léčiv, která mají stejný mechanismus účinku, ale liší se v řadě vlastností, vč. na farmakokinetiku, tkáňovou selektivitu, vliv na srdeční frekvenci atd..

Ionty vápníku hrají důležitou roli při regulaci různých životně důležitých procesů v těle. Při průniku do buněk aktivují bioenergetické procesy (transformace ATP na cAMP, fosforylace proteinů atd.), Které zajišťují implementaci fyziologických funkcí buněk. Ve zvýšené koncentraci (včetně ischemie, hypoxie a dalších patologických stavů) mohou nadměrně zvyšovat procesy buněčného metabolismu, zvyšovat spotřebu kyslíku ve tkáních a způsobovat různé destruktivní změny. Transmembránový přenos iontů vápníku se provádí pomocí speciálních, tzv. vápníkové kanály. Kanály pro ionty Ca 2+ jsou poměrně rozmanité a složité. Jsou umístěny v sinoatriálních, atrioventrikulárních drahách, Purkyňových vláknech, myokardiálních myofibrilách, buňkách hladkého svalstva cév, kosterních svalech atd..

Historický odkaz. První klinicky významný zástupce antagonistů vápníku, verapamil, byl získán v roce 1961 jako výsledek pokusů o syntézu aktivnějších analogů papaverinu, který má vazodilatační účinek. V roce 1966 byl syntetizován nifedipin, v roce 1971 - diltiazem. Verapamil, nifedipin a diltiazem jsou nejstudovanějšími zástupci antagonistů vápníku, jsou považovány za prototypy léků a je obvyklé ve srovnání s nimi charakterizovat nové léky této třídy..

V roce 1962 Hass a Hartfelder zjistili, že verapamil nejen dilatuje krevní cévy, ale má také negativní inotropní a chronotropní účinky (na rozdíl od jiných vazodilatancií, jako je nitroglycerin). Na konci 60. let A. Fleckenstein naznačil, že účinek verapamilu je způsoben snížením vstupu iontů Ca 2+ do kardiomyocytů. Při studiu působení verapamilu na izolované proužky papilárního svalu srdce zvířat zjistil, že lék způsobuje stejný účinek jako odstranění iontů Ca 2+ z perfuzního média; po přidání iontů Ca 2+ se odstraní kardiodepresivní účinek verapamilu. Přibližně ve stejné době bylo navrženo pojmenovat léky blízké verapamilu (prenylamin, gallopamil atd.), Antagonistům vápníku.

Následně se ukázalo, že některá léčiva z různých farmakologických skupin mají také schopnost mírně ovlivňovat tok Ca 2+ do buňky (fenytoin, propranolol, indomethacin).

V roce 1963 byl verapamil schválen pro klinické použití jako antianginózní látka (antianginální (anti + angina pectoris) / antiischemická léčiva - léky, které zvyšují průtok krve do srdce nebo snižují jeho spotřebu kyslíku, používají se k prevenci nebo zmírnění záchvatů anginy pectoris). O něco dříve byl pro stejný účel navržen další derivát fenylalkylaminu, prenylamin (Dipril). Později našel verapamil široké uplatnění v klinické praxi. Prenylamin byl méně účinný a již se nepoužíval jako droga.

Vápníkové kanály jsou komplexní transmembránové proteiny složené z několika podjednotek. Těmito kanály vstupují také ionty sodíku, barya a vodíku. Rozlišujte mezi napěťově řízenými a receptorem řízenými vápníkovými kanály. Prostřednictvím napěťově závislých kanálů procházejí ionty Ca 2+ membránou, jakmile její potenciál poklesne pod určitou kritickou hladinu. Ve druhém případě je tok iontů vápníku membránami regulován specifickými agonisty (acetylcholin, katecholaminy, serotonin, histamin atd.) Během jejich interakce s buněčnými receptory.

V současné době existuje několik typů vápníkových kanálů (L, T, N, P, Q, R), které mají různé vlastnosti (včetně vodivosti, trvání otevření) a mají odlišnou lokalizaci tkáně.

Kanály typu L (dlouhotrvající velká kapacita, z angličtiny dlouhotrvající - dlouhotrvající, velké - velké; mám na mysli vedení kanálu) jsou pomalu aktivovány během depolarizace buněčné membrány a způsobují pomalý vstup iontů Ca 2+ do buňky a tvorbu pomalého potenciál vápníku, například v kardiomyocytech. Kanály typu L jsou lokalizovány v kardiomyocytech, v buňkách systému srdečního vedení (sinoaurikulární a AV uzly), buňkách hladkého svalstva arteriálních cév, průduškách, děloze, močovodech, žlučníku, gastrointestinálním traktu, v buňkách kosterního svalstva, krevních destičkách.

Pomalé kanály vápníku jsou tvořeny velkým α1-podjednotka, která tvoří samotný kanál, stejně jako menší doplňkové podjednotky - α2, β, γ, δ. Alfa1-podjednotka (molekulová hmotnost 200-250 tisíc) je spojena s komplexem podjednotek α2β (molekulová hmotnost přibližně 140 tisíc) a intracelulární β-podjednotka (molekulová hmotnost 55–72 tisíc). Každý α1-podjednotka se skládá ze 4 homologních domén (I, II, III, IV) a každá doména se skládá ze 6 transmembránových segmentů (S1 - S6). Komplex α podjednotek2β a β-podjednotka mohou ovlivnit vlastnosti α1-podjednotky.

Kanály typu T - přechodné (z anglického přechodné - přechodné, krátkodobé; mám na mysli otevírací dobu kanálu), rychle deaktivovány. Kanály typu T se nazývají nízkoprahové, protože otevírají se při potenciálním rozdílu 40 mV, zatímco kanály typu L se označují jako vysokoprahové - otevírají se při 20 mV. Kanály typu T hrají důležitou roli při generování srdečních tepů; kromě toho se podílejí na regulaci vedení v atrioventrikulárním uzlu. Kalciové kanály typu T se nacházejí v srdci, neuronech i v thalamu, různých sekrečních buňkách atd. Kanály typu N (z anglického neuronu - což znamená převládající distribuci kanálů) se nacházejí v neuronech. N-kanály se aktivují při přechodu z velmi negativních hodnot membránového potenciálu na silnou depolarizaci a regulují sekreci neurotransmiterů. Tok iontů Ca 2+ skrz ně v presynaptických zakončeních je inhibován norepinefrinem přes α-receptory. Kanály typu P, původně identifikované v Purkyňových buňkách mozečku (odtud jejich název), se nacházejí v granulárních buňkách a v obrovských chobotnicích axonů. Zdá se, že kanály N-, P-, Q- a nedávno popsané kanály R regulují sekreci neurotransmiterů.

V buňkách kardiovaskulárního systému existují hlavně pomalé vápníkové kanály typu L, stejně jako typy T a R, a v buňkách hladkého svalstva cév jsou kanály tří typů (L, T, R), v buňkách myokardu - hlavně typu L a v buňkách sinusového uzlu a neurohormonálních buňkách - kanály typu T.

Klasifikace antagonistů vápníku

Existuje mnoho klasifikací CCB - v závislosti na chemické struktuře, specifičnosti tkání, době působení atd..

Nejčastěji používaná klasifikace odráží chemickou heterogenitu antagonistů vápníku..

Na základě chemické struktury jsou obvykle antagonisté vápníku typu L rozděleni do následujících skupin:

- fenylalkylaminy (verapamil, gallopamil atd.);

- 1,4-dihydropyridiny (nifedipin, nitrendipin, nimodipin, amlodipin, lacidipin, felodipin, nikardipin, isradipin, lerkanidipin atd.);

- benzothiazepiny (diltiazem, clentiazem atd.);

- difenylpiperaziny (cinnarizin, flunarizin);

Z praktického hlediska se v závislosti na účinku na tonus sympatického nervového systému a srdeční frekvenci dělí antagonisté vápníku na dvě podskupiny - reflexně rostoucí (deriváty dihydropyridinu) a snižující (verapamil a diltiazem, pokud jde o účinek, jsou z velké části podobné beta-blokátorům).

Na rozdíl od dihydropyridinů (které mají mírně negativní inotropní účinek) mají fenylalkylaminy a benzothiazepiny negativní inotropní účinek (snížená kontraktilita myokardu) a negativní chronotropní účinek (zpomalení srdeční frekvence)..

Podle klasifikace dané I. B. Mikhailov (2001), BPC je rozdělen do tří generací:

a) verapamil (Isoptin, Finoptin) - deriváty fenylalkylaminu;

b) nifedipin (Fenigidin, Adalat, Corinfar, Kordafen, Kordipin) - deriváty dihydropyridinu;

c) diltiazem (Diazem, Diltiazem) - deriváty benzothiazepinu.

a) skupina verapamilu: gallopamil, anipamil, falipamil;

b) nifedipinová skupina: isradipin (Lomir), amlodipin (Norvasc), felodipin (Plendil), nitrendipin (Octidipin), nimodipin (Nimotop), nikardipin, lacidipin (Lazipil), riodipin (Foridon);

c) skupina diltiazem: clentiazem.

Ve srovnání s CCB první generace mají CCB druhé generace delší dobu působení, vyšší tkáňovou specificitu a méně vedlejších účinků..

Zástupci CCB třetí generace (naftopidil, emopamil, lerkanidipin) mají řadu dalších vlastností, například alfa-adrenolytický (naftopidil) a sympatolytický účinek (emopamil).

Farmakologické vlastnosti

Farmakokinetika. CCB se podávají parenterálně, orálně a sublingválně. Většina antagonistů vápníku se podává ústy. Formy pro parenterální podávání existují pro verapamil, diltiazem, nifedipin, nimodipin. Nifedipin se používá sublingválně (například při hypertenzní krizi; doporučuje se žvýkat tabletu).

Jako lipofilní sloučeniny je většina CCB rychle absorbována při perorálním podání, ale vzhledem k účinku „prvního průchodu“ játry je biologická dostupnost vysoce variabilní. Výjimkou jsou amlodipin, isradipin a felodipin, které se pomalu vstřebávají. Vazba na krevní proteiny, zejména albumin, je vysoká (70–98%). Tmax je 1–2 hodiny pro léky 1. generace a 3–12 hodin pro CCL 2. – 3. generace a závisí také na formě. Pro sublingvální podání Cmax dosaženo během 5-10 minut. Průměrné T1/2 z krve pro CCL 1. generace - 3–7 hodin, pro CCC 2. generace - 5–11 hodin. CCC dobře pronikají do orgánů a tkání, distribuční objem je 5–6 l / kg. CCB jsou téměř úplně biotransformovány v játrech; metabolity jsou obvykle neaktivní. Někteří antagonisté vápníku však mají aktivní deriváty - norverapamil (T.1/2 asi 10 hodin, má přibližně 20% hypotenzní aktivity verapamilu), deacetyldiazem (25–50% koronární dilatační aktivity mateřské látky - diltiazem). Vylučuje se hlavně ledvinami (80-90%), částečně játry. Při opakovaném požití může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti a zpomalení vylučování (v důsledku nasycení jaterních enzymů). Stejné změny ve farmakokinetických parametrech jsou pozorovány u jaterní cirhózy. Eliminace je také zpomalena u starších pacientů. Doba působení 1. generace CCL je 4-6 hodin, druhá generace - v průměru 12 hodin.

Hlavní mechanismus účinku antagonistů vápníku spočívá v tom, že inhibují průnik iontů vápníku z extracelulárního prostoru do svalových buněk srdce a cév pomalými vápníkovými kanály typu L. Snížením koncentrace iontů Ca 2+ v kardiomyocytech a buňkách hladkého svalstva cév dilatují koronární tepny a periferní tepny a arterioly, mají výrazný vazodilatační účinek..

Spektrum farmakologické aktivity antagonistů vápníku zahrnuje účinek na kontraktilitu myokardu, aktivitu sinusových uzlin a AV vedení, vaskulární tonus a vaskulární rezistenci, funkci průdušek, gastrointestinálního traktu a močových cest. Tyto léky mají schopnost inhibovat agregaci krevních destiček a modulovat uvolňování neurotransmiterů z presynaptických terminálů.

Účinky na kardiovaskulární systém

Plavidla. Ke kontrakci buněk hladkého svalstva cév je zapotřebí vápník, který vstupuje do cytoplazmy buňky a tvoří komplex s kalmodulinem. Výsledný komplex aktivuje kinázu lehkých řetězců myosinu, což vede k jejich fosforylaci a možnosti vzniku příčných můstků mezi aktinem a myosinem, což vede ke kontrakci vláken hladkého svalstva.

Antagonisté vápníku blokováním L-kanálů normalizují transmembránový tok iontů Ca 2+ narušený v řadě patologických stavů, zejména v arteriální hypertenzi. Všichni antagonisté vápníku způsobují uvolnění tepen a nemají téměř žádný vliv na žilní tonus (neměňte předpětí).

Srdce. Normální funkce srdečního svalu závisí na tokech iontů vápníku. Pro konjugaci excitace a kontrakce ve všech buňkách srdce je nutný vstup iontů vápníku. V myokardu, vstupujícím do kardiomyocytů, se Ca 2+ váže na proteinový komplex - takzvaný troponin, zatímco se mění konformace troponinu, blokující účinek komplexu troponin-tropomyosin je eliminován, vytvářejí se aktomyosinové můstky, v důsledku čehož se kardiomyocyty stahují.

Snížením proudu extracelulárních iontů vápníku způsobují CCB negativní inotropní účinek. Charakteristickým rysem dihydropyridinů je, že hlavně dilatují periferní cévy, což vede k výraznému baroreflexnímu zvýšení tónu sympatického nervového systému a jejich negativní inotropní účinek je vyrovnán.

V buňkách sinusových a AV uzlů je depolarizace způsobena hlavně příchozím proudem vápníku. Účinek nifedipinu na automatismus a AV vedení je způsoben snížením počtu fungujících kalciových kanálů při absenci účinku na dobu jejich aktivace, inaktivace a zotavení..

Se zvýšením srdeční frekvence se stupeň blokády kanálu způsobený nifedipinem a jinými dihydropyridiny prakticky nemění. V terapeutických dávkách dihydropyridiny neinhibují vedení podél AV uzlu. Naopak verapamil nejen snižuje tok vápníku, ale také inhibuje deaktivaci kanálu. Čím vyšší je srdeční frekvence, tím vyšší je stupeň blokády způsobené verapamilem a také diltiazemem (v menší míře) - tento jev se nazývá frekvenční závislost. Verapamil a diltiazem snižují automatismus, zpomalují AV vedení.

Bepridil blokuje nejen pomalé vápníkové kanály, ale také rychlé sodíkové kanály. Má přímý negativní inotropní účinek, snižuje srdeční frekvenci, prodlužuje QT interval a může vyvolat rozvoj polyformní komorové tachykardie.

Na regulaci činnosti kardiovaskulárního systému se také podílejí vápníkové kanály typu T, které jsou v srdci lokalizovány v sinus-atriálních a atrioventrikulárních uzlech, stejně jako ve vláknech Purkinje. Byl vytvořen antagonista vápníku, mibefradil, který blokuje kanály typu L a T. Současně je citlivost kanálů typu L na něj o 20–30 nižší než citlivost kanálů T. Praktické použití tohoto léku k léčbě arteriální hypertenze a chronické stabilní anginy pectoris bylo pozastaveno kvůli závažným vedlejším účinkům, zjevně kvůli inhibici P-glykoproteinu a izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, stejně jako kvůli nežádoucím interakcím s mnoha kardiotropními léky.

Tkáňová selektivita. V nejobecnější formě jsou rozdíly v účinku CCB na kardiovaskulární systém takové, že verapamil a další fenylalkylaminy působí hlavně na myokard, vč. na AV vodivosti a v menší míře na cévách, nifedipinu a jiných dihydropyridinách, ve větší míře na cévních svalech a méně na systému srdečního vedení a některé mají selektivní tropismus pro koronární (nisoldipin - není registrován v Rusku) nebo mozkový (nimodipin ) plavidla; diltiazem zaujímá střední polohu a přibližně stejně ovlivňuje cévy a vodivý systém srdce, ale slabší než předchozí.

BKK efekty. Tkáňová selektivita CCB určuje rozdíl v jejich účincích. Verapamil tedy způsobuje mírnou vazodilataci, nifedipin - výraznou vazodilataci.

Farmakologické účinky léčiv skupiny verapamil a diltiazem jsou podobné: mají negativní cizí, chrono- a dromotropní účinek - mohou snížit kontraktilitu myokardu, snížit srdeční frekvenci, zpomalit atrioventrikulární vedení. V literatuře se jim někdy říká „kardioselektivní“ nebo „bradykardické“ CCB. Byli vytvořeni antagonisté vápníku (hlavně dihydropyridiny), kteří mají vysoce specifický účinek na jednotlivé orgány a cévní oblasti. Nifedipin a další dihydropyridiny se označují jako „vazoselektivní“ nebo „vazodilatační“ CCB. Nimodipin, který má vysokou lipofilitu, byl vyvinut jako lék, který působí na mozkové cévy, aby zmírnil jejich křeč. Současně dihydropyridiny nemají klinicky významný vliv na funkci sinusového uzlu a atrioventrikulárního vedení, obvykle neovlivňují srdeční frekvenci (srdeční frekvence se však může zvýšit v důsledku reflexní aktivace sympato-adrenálního systému v reakci na prudké rozšíření systémových tepen).

Antagonisté vápníku mají výrazný vazodilatační účinek a mají následující účinky: antianginální / antiischemický, hypotenzní, organoprotektivní (kardioprotektivní, nefroprotektivní), antiaterogenní, antiarytmický, pokles tlaku v plicní tepně a dilatace průdušek - typické pro některé CCB (redukce dihydropyridinu).

Antianginální / antiischemický účinek je způsoben jak přímým účinkem na myokard a koronární cévy, tak účinkem na periferní hemodynamiku. Blokováním toku iontů vápníku do kardiomyocytů snižují CCB mechanickou práci srdce a snižují spotřebu kyslíku myokardem. Expanze periferních tepen způsobuje snížení periferního odporu a krevního tlaku (snížení afterloadu), což vede ke snížení stresu stěny myokardu a spotřeby kyslíku v myokardu.

Hypotenzní účinek je spojen s periferní vazodilatací, zatímco systémový vaskulární odpor klesá, klesá krevní tlak a zvyšuje se průtok krve do životně důležitých orgánů - srdce, mozku, ledvin. Antihypertenzní účinek antagonistů vápníku je kombinován s mírným diuretickým a natriuretickým účinkem, což vede k dalšímu snížení OPSS a BCC.

Kardioprotektivní účinek je spojen se skutečností, že vazodilatace způsobená CCB vede ke snížení systémového vaskulárního odporu a krevního tlaku, a tedy ke snížení afterloadu, což snižuje práci srdce a spotřebu kyslíku v myokardu a může vést k regresi hypertrofie myokardu levé komory a ke zlepšení funkce diastolického myokardu..

Nefroprotektivní účinek je způsoben eliminací vazokonstrikce ledvin a zvýšením průtoku krve ledvinami. CCB navíc zvyšují rychlost glomerulární filtrace. Zvyšuje natriurézu a doplňuje hypotenzní účinek.

Existují důkazy o antiaterogenním (antisklerotickém) účinku získaném ve studiích na tkáňové kultuře lidské aorty, na zvířatech i v řadě klinických studií..

Antiarytmický účinek. CCB s výraznou antiarytmickou aktivitou zahrnují verapamil, diltiazem. Antagonisté vápníku dihydropyridinové povahy nemají antiarytmickou aktivitu. Antiarytmický účinek je spojen s inhibicí depolarizace a zpomalením vedení v AV uzlu, což se projevuje v EKG prodloužením QT intervalu. Antagonisté vápníku mohou inhibovat fázi spontánní diastolické depolarizace a tím potlačovat automatismus, zejména sinoatriálního uzlu.

Pokles agregace krevních destiček je spojen s narušením syntézy proagregačních prostaglandinů.

Hlavní použití antagonistů iontů vápníku je způsobeno jejich účinkem na kardiovaskulární systém. Způsobením vazodilatace a snížením OPSS snižují krevní tlak, zlepšují koronární průtok krve a snižují potřebu kyslíku v myokardu. Tyto léky snižují krevní tlak úměrně s dávkou, v terapeutických dávkách nevýznamně ovlivňují normální krevní tlak, nezpůsobují ortostatické jevy.

Obecné indikace pro jmenování všech CCB jsou arteriální hypertenze, námahová angina, vazospastická angina (Prinzmetal), avšak farmakologické vlastnosti různých zástupců této skupiny určují další indikace (stejně jako kontraindikace) pro jejich použití..

Léky této skupiny, které ovlivňují excitabilitu a vodivost srdečního svalu, se používají jako antiarytmika, jsou izolovány do samostatné skupiny (antiarytmika třídy IV). Antagonisté vápníku se používají pro supraventrikulární (sinusovou) tachykardii, tachyarytmie, extrasystoly, flutter síní a fibrilaci síní.

Účinnost CCB při angině pectoris je způsobena skutečností, že rozšiřují koronární tepny a snižují potřebu kyslíku v myokardu (v důsledku snížení krevního tlaku, srdeční frekvence a kontraktility myokardu). Placebem kontrolované studie ukázaly, že CCB snižují frekvenci záchvatů anginy pectoris a snižují depresi segmentu ST během cvičení.

Vývoj vazospastické anginy pectoris je určen poklesem koronárního průtoku krve, nikoli zvýšením potřeby kyslíku v myokardu. Účinek CCB je v tomto případě pravděpodobně zprostředkován expanzí koronárních tepen, a nikoli účinkem na periferní hemodynamiku. Předpokladem pro použití CCB u nestabilní anginy pectoris byla hypotéza, podle níž hlavní roli v jejím vývoji hraje spazmus koronárních tepen..

Pokud je angina pectoris doprovázena poruchami supraventrikulárního (supraventrikulárního) rytmu, používá se tachykardie, léky ze skupiny verapamilu nebo diltiazemu. Pokud je angina pectoris kombinována s bradykardií, poruchami AV vedení a arteriální hypertenzí, upřednostňují se léky ze skupiny nifedipinů.

Dihydropyridiny (nifedipin v lékové formě s pomalým uvolňováním, lacidipin, amlodipin) jsou léky volby při léčbě hypertenze u pacientů s onemocněním krční tepny.

Pro hypertrofickou kardiomyopatii, doprovázenou porušením procesu relaxace srdce v diastole, se používají léky skupiny verapamilu druhé generace.

Doposud nebyly získány důkazy o účinnosti CCB v rané fázi infarktu myokardu ani o jeho sekundární prevenci. Existují důkazy, že diltiazem a verapamil mohou snížit riziko opětovného infarktu u pacientů bez patologické Q vlny po prvním infarktu, u nichž jsou betablokátory kontraindikovány.

CCB se používají k symptomatické léčbě Raynaudovy choroby a syndromu. Bylo prokázáno, že nifedipin, diltiazem a nimodipin snižují příznaky Raynaudovy choroby. Je třeba poznamenat, že CCB první generace - verapamil, nifedipin, diltiazem se vyznačují krátkou dobou působení, která vyžaduje 3-4 dávky denně a je doprovázena fluktuacemi vazodilatačního a hypotenzního účinku. Dávkové formy antagonistů vápníku druhé generace s prodlouženým uvolňováním poskytují konstantní terapeutickou koncentraci a prodlužují dobu působení léčiva.

Klinickými kritérii pro účinnost použití antagonistů vápníku jsou normalizace krevního tlaku, snížení frekvence bolestivých záchvatů na hrudi a v srdci, zvýšení tolerance cvičení..

CCB se také používají při komplexní terapii onemocnění centrálního nervového systému, vč. Alzheimerova choroba, senilní demence, Huntingtonova chorea, alkoholismus, vestibulární poruchy. Pro neurologické poruchy spojené se subarachnoidálním krvácením se používají nimodipin a nikardipin. CCB jsou předepsány k prevenci chladového šoku, k eliminaci koktání (potlačením spastické kontrakce svalů bránice).

V některých případech není vhodnost předepisování antagonistů vápníku dána ani tak jejich účinností, jako spíše přítomností kontraindikací pro předepisování léků jiných skupin. Například u CHOPN, přerušované klaudikace, diabetes mellitus 1. typu mohou být betablokátory kontraindikovány nebo nežádoucí..

Řada vlastností farmakologického působení CCB jim poskytuje řadu výhod ve srovnání s jinými kardiovaskulárními látkami. Antagonisté vápníku jsou tedy metabolicky neutrální - vyznačují se absencí nepříznivých účinků na metabolismus lipidů a sacharidů; nezvyšují tón průdušek (na rozdíl od beta-blokátorů); nesnižují fyzickou a duševní aktivitu, nezpůsobují impotenci (jako beta-blokátory a diuretika), nezpůsobují depresi (jako například léky na reserpin, klonidin). CCB neovlivňují rovnováhu elektrolytů, vč. na hladinu draslíku v krvi (jako jsou diuretika a ACE inhibitory).

Kontraindikace pro jmenování antagonistů vápníku jsou těžká arteriální hypotenze (SBP pod 90 mm Hg), syndrom chorého sinu, akutní období infarktu myokardu, kardiogenní šok; pro skupinu verapamil a diltiazem - AV blok různého stupně, těžká bradykardie, syndrom WPW; pro skupinu nifedipin - těžká tachykardie, aortální a subaortální stenóza.

Při srdečním selhání je třeba se CCB vyvarovat. CCB je předepisován s opatrností u pacientů s těžkou mitrální stenózou, těžkými cerebrovaskulárními příhodami, gastrointestinální obstrukcí.

Vedlejší účinky různých podskupin antagonistů vápníku se velmi liší. Nepříznivé účinky CCB, zejména dihydropyridinů, jsou způsobeny nadměrnou vazodilatací - jsou možné bolesti hlavy (velmi časté), závratě, arteriální hypotenze, otoky (včetně nohou a kotníků nohou, loktů); při použití nifedipinu - návaly horka (zarudnutí pokožky obličeje, pocit tepla), reflexní tachykardie (někdy); poruchy vedení - AV blokáda. Současně s použitím diltiazemu a zejména verapamilu se zvyšuje riziko projevů účinků obsažených v každém léku - inhibice funkce sinusového uzlu, AV vedení, negativní inotropní účinek. IV podání verapamilu u pacientů, kteří dříve užívali beta-blokátory (a naopak), může způsobit asystolii.

Dyspeptické příznaky, zácpa jsou možné (častěji při použití verapamilu). Zřídka se objevuje vyrážka, ospalost, kašel, dušnost, zvýšená aktivita jaterních transamináz. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří srdeční selhání a parkinsonismus vyvolaný léky.

Aplikace během těhotenství. V souladu s doporučeními FDA (Food and Drug Administration), které určují možnost užívání léků během těhotenství, jsou léky ze skupiny blokátorů kalciových kanálů pro jejich účinek na plod klasifikovány jako FDA kategorie C (Reprodukční studie na zvířatech odhalily nepříznivý účinek na plod a adekvátní a přísně kontrolované studie na těhotných ženách nebyly provedeny, avšak potenciální přínosy spojené s užíváním drog u těhotných žen mohou jejich užívání ospravedlnit, navzdory možnému riziku).

Aplikace během kojení. Ačkoli nebyly hlášeny žádné lidské komplikace, diltiazem, nifedipin, verapamil a případně další CCB přecházejí do mateřského mléka. U nimodipinu není známo, zda přechází do lidského mateřského mléka, ale nimodipin a / nebo jeho metabolity se nacházejí v mléce potkanů ​​ve vyšších koncentracích než v krvi. Verapamil přechází do mateřského mléka, prochází placentou a je detekován v krvi pupečníkové žíly během porodu. Rychlá IV injekce způsobuje hypotenzi matky, což vede k narušení plodu.

Zhoršená funkce jater a ledvin. V případě onemocnění jater je nutné snížit dávku CCB. Při selhání ledvin je nutná úprava dávky pouze při použití verapamilu a diltiazemu kvůli možnosti jejich kumulace.

Pediatrie. CCB by měl být používán s opatrností u dětí mladších 18 let, protože jejich účinnost a bezpečnost nebyla stanovena. Neexistují však žádné specifické pediatrické problémy, které by omezovaly používání CCB v této věkové skupině. Ve vzácných případech byly po intravenózním podání verapamilu hlášeny závažné hemodynamické vedlejší účinky u novorozenců a kojenců.

Geriatrie. U starších pacientů by se CCB měly používat v nízkých dávkách, protože u této kategorie pacientů je metabolismus v játrech snížen. Při izolované systolické hypertenzi a tendenci k bradykardii je lepší předepsat dlouhodobě působící deriváty dihydropyridinu.

Interakce antagonistů vápníku s jinými léky. Dusičnany, beta-blokátory, ACE inhibitory, diuretika, tricyklická antidepresiva, fentanyl, alkohol zvyšují hypotenzní účinek. Při současném užívání NSAID, sulfonamidů, lidokainu, diazepamu, nepřímých antikoagulancií je možné změnit vazbu na plazmatické proteiny, významné zvýšení volné frakce CCB a v důsledku toho zvýšení rizika nežádoucích účinků a předávkování. Verapamil zvyšuje toxický účinek karbamazepinu na centrální nervový systém.

Je nebezpečné injektovat CCB (zejména skupiny verapamilu a diltiazemu) chinidinem, prokainamidem a srdečními glykosidy. je možné nadměrné snížení srdeční frekvence. Grapefruitový džus (velké množství) zvyšuje biologickou dostupnost.

Antagonisty vápníku lze použít v kombinované terapii. Kombinace dihydropyridinových derivátů s beta-blokátory je obzvláště účinná. V tomto případě dochází k potenciaci hemodynamických účinků každého z léků a ke zvýšení hypotenzního účinku. Beta-blokátory zabraňují aktivaci sympato-adrenálního systému a rozvoji tachykardie, což je možné na začátku léčby CCB, a také snižují pravděpodobnost vzniku periferního edému.

Závěrem lze poznamenat, že antagonisté vápníku jsou účinnými látkami pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. K posouzení účinnosti a včasné detekce nežádoucích účinků CCB během léčby je nutné sledovat krevní tlak, srdeční frekvenci, AV vedení, je také důležité sledovat přítomnost a závažnost srdečního selhání (výskyt srdečního selhání může způsobit zrušení CCB).

Antagonisté vápníku (blokátory kalciových kanálů). Mechanismus účinku a klasifikace. Indikace, kontraindikace a vedlejší účinky.

Antagonisté vápníku mají široké spektrum farmakologických účinků. Mají antihypertenzní, antianginální, antiischemické, antiarytmické, antiaterogenní, cytoprotektivní a další účinky. Pro úplnější pochopení působení antagonistů vápníku je třeba zvážit fyziologickou úlohu iontů vápníku..

Úloha iontů vápníku

Ionty vápníku hrají důležitou roli v regulaci srdeční činnosti. Pronikají do vnitřního prostoru kardiomyocytů a nechávají jej do mezibuněčného prostoru pomocí takzvaných iontových pump. V důsledku vstupu iontů vápníku do cytoplazmy kardiomyocytů dochází k jeho redukci a v důsledku jejich uvolňování z této buňky dochází k jeho relaxaci (roztahování). Zvláštní pozornost si zaslouží mechanismy pronikání iontů vápníku sarkolemou do kardiomyocytů..

Tok vápenatých iontů hraje důležitou roli při udržování trvání změny akčního potenciálu, při generování činnosti kardiostimulátoru, při stimulaci kontrakcí vláken hladkého svalstva, tj. Při poskytování pozitivního inotropního účinku, jakož i pozitivního chronotropního účinku na myokard a genezi extrasystol..

Na membránách kardiomyocytů, buněk hladkého svalstva a endoteliálních buněk cévní stěny jsou umístěny napěťově řízené kanály typů L-, T- a R. Převážná část extracelulárních iontů vápníku proniká membránami kardiomyocytů a buněk hladkého svalstva prostřednictvím specializovaných kalciových kanálů (sodík-vápník, draslík-vápník, draslík-hořčík), které se aktivují kvůli částečné depolarizaci buněčných membrán, tj. Při změně akčního potenciálu. Proto tyto vápníkové kanály patří do skupiny napěťově řízených.

Historie objevů

Jednou z nejdůležitějších skupin moderních antihypertenziv jsou antagonisté vápníku, kteří na kardiologické klinice slaví 52. výročí. V roce 1961 byl v laboratořích německé společnosti Knoll vytvořen verapamil - zakladatel této mimořádně slibné skupiny vazoaktivních léků. Verapamil byl derivátem rozšířeného papaverinu a ukázal se nejen jako vazodilatátor, ale také jako aktivní kardiotropní látka. Zpočátku byl verapamil klasifikován jako beta-blokátor. Ale na konci 60. let brilantní práce A. Fleckensteina odhalila mechanismus působení verapamilu a zjistila, že potlačuje transmembránový tok vápníku. A. Fleckenstein navrhl název „antagonisté vápníku“ pro verapamil a související léky podle mechanismu účinku.

Následně byly diskutovány další termíny, které odrážejí mechanismus účinku antagonistů vápníku: „blokátory kalciového kanálu“, „blokátory pomalého kanálu“, „antagonisté funkce kalciového kanálu“, „blokátory vstupu kalciového kanálu“, „modulátory kalciového kanálu“. Ale žádné z těchto označení nebylo bezchybné, neodpovídalo plně různým aspektům intervence syntetických antagonistů vápníku při distribuci toků iontů vápníku. Tato farmakologická činidla samozřejmě nepůsobí proti vápníku jako takovému - název „antagonisté“ je libovolný. Neblokují však kanály, pouze snižují dobu a frekvenci otevírání těchto kanálů. Kromě toho se jejich účinek neomezuje na snížení přísunu vápníku do buňky, ale ovlivňuje také intracelulární pohyb iontů vápníku, jejich odchod z mobilních intracelulárních zásob. Působení antagonistů vápníku je vždy jednosměrné, nikoli modulační. Proto byl původní název - antagonisté vápníku (AK) - pro všechny své konvence - potvrzen v roce 1987 WHO.

V roce 1969 byl syntetizován nifedipin a v roce 1971 diltiazem. Léky nově zavedené do klinické praxe se začaly nazývat léky - prototypy nebo antagonisté vápníku 1. generace. Od roku 1963 se antagonisté vápníku (verapamil) používají na klinikách jako koronární arteriální léky na ischemickou chorobu srdeční, od roku 1965 - jako nová skupina antiarytmik, od roku 1969 - k léčbě arteriální hypertenze. Toto použití AK bylo diktováno jejich schopností vyvolat relaxaci hladkého svalstva cévní stěny, dilatovat odporové tepny a arterioly, včetně koronárních a mozkových lůžek, prakticky bez ovlivnění tonusu žil. Verapamil a diltiazem snižují kontraktilitu myokardu a spotřebu kyslíku, stejně jako snižují srdeční automatismus a vedení (potlačují supraventrikulární arytmie, inhibují aktivitu sinusového uzlu). Nifedipin má menší účinek na kontraktilitu myokardu a systém srdečního vedení; používá se k léčbě arteriální hypertenze a periferních cévních křečí (Raynaudův syndrom). Verapamil a diltiazem mají také antihypertenzní účinky. Diltiazem ve svém působení zaujímá jakoby mezipolohu mezi verapamilem a nifedipinem, přičemž částečně má vlastnosti obou. Žádná jiná skupina antihypertenziv nezahrnuje zástupce s tak rozmanitými farmakologickými a terapeutickými vlastnostmi, jako jsou antagonisté vápníku..

Mechanismus účinku

Hlavním mechanismem hypotenzního působení antagonistů vápníku je blokování vstupu iontů vápníku do buňky pomalými vápníkovými kanály L-typu buněčných membrán. To vede k řadě účinků, které vedou k periferní a koronární vazodilataci a ke snížení systémového krevního tlaku:

  • na jedné straně snížení citlivosti buněk na působení vazokonstrikčních látek, faktory zadržující sodík, růstové faktory, snížení jejich sekrece (renin, aldosteron, vasopresin, endotelin-I);
  • na druhé straně zvýšení intenzity tvorby silných vazodilatačních, natriuretických a protidoštičkových faktorů (oxid dusnatý (II) a prostacyklin).

Tyto účinky antagonistů vápníku, stejně jako jejich antiagregační a antioxidační vlastnosti, jsou základem antianginálního (antiischemického) účinku i pozitivního účinku těchto léků na funkci ledvin a mozku. Antagonisté vápníku z podskupiny fenylalkylaminů a benzothiazepinů mají antiarytmický účinek v důsledku blokování pomalých vápníkových kanálů a vstupu iontů vápníku do kardiomyocytů, jakož i do buněk sinus-atriálních a atrioventrikulárních uzlin.

Klasifikace

  • 1. generace: nifedipin, nikardipin.
  • Generace II: Nifedipin SR / GITS, Felodipin ER, Nicardipin SR.
  • Generace IIB: benidipin, isradipin, manidipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin.
  • Generace III: amlodipin, lacidipin, lerkanidipin.
  • 1. generace: diltiazem.
  • Generace IIA: diltiazem SR.
  • 1. generace: verapamil.
  • Generace IIA: Verapamil SR.
  • Generace IIB: Galopamil.

Indikace pro jmenování:

  • Ischemická choroba srdeční (prevence anginózních záchvatů napětí a klidu; léčba vazospastických forem anginy pectoris - Prinzmetal, varianta);
  • poškození mozkových cév;
  • hypertrofická kardiomyopatie (protože vápník působí jako růstový faktor);
  • prevence studeného bronchospasmu.

Antagonisté vápníku jsou zvláště indikováni u pacientů s vazospastickou anginou pectoris a epizodami bezbolestné ischemie.

Vedlejší efekty:

  • arteriální hypotenze
  • bolest hlavy
  • tachykardie v důsledku aktivace sympatického nervového systému v reakci na vazodilataci (fenigidin)
  • bradykardie (verapamil)
  • porušení atrioventrikulárního vedení (verapamil, diltiazem)
  • otoky kotníků (tibiální edém)
  • což je nejčastěji způsobeno příjmem fenigidinu
  • snížení kontraktility myokardu s možným rozvojem dušnosti nebo srdečního astmatu (v důsledku negativního inotropního působení verapamilu, diltiazemu, velmi vzácně - fenigidinu).

Jedním z dosud nevyvinutých aspektů používání antagonistů vápníku je jejich účinek nejen na frekvenci záchvatů anginy pectoris a kvalitu života pacienta, ale také na pravděpodobnost vzniku fatálních a nefatálních srdečních komplikací u pacientů s angínou..

Blokátory vápníkového kanálu

Většina ruského trhu s blokátory kalciových kanálů je tvořena importovanými. Poptávku po cinnarizinu a nifedipinu téměř úplně uspokojuje dovoz.

Ionty vápníku jsou nezbytné pro udržení funkce srdce. Ionty vápníku vstupují do buňky a aktivují metabolické procesy, zvyšují spotřebu kyslíku, způsobují svalové kontrakce a zvyšují excitabilitu a vodivost. Ionty Ca 2+ vstupují do buňky iontově selektivními vápníkovými kanály, které jsou umístěny ve fosfolipidové membráně srdečních buněk. Membrána odděluje cytoplazmu od extracelulárního prostředí. Všechny kanály Ca 2+ jsou rozděleny do dvou velkých skupin: napěťově řízené a receptorově řízené. Na druhé straně, v závislosti na vodivosti, životnosti v otevřeném stavu, rychlosti aktivace nebo inaktivace jsou kanály Ca 2+ závislé na napětí rozděleny do čtyř typů: kanály Ca 2+ typu L citlivé na dihydropyridiny, kanály Ca 2+ T-, N - a typu P. Kardiovaskulární systém obsahuje vápníkové kanály typu L, které regulují vstup vápníku do vláken hladkého svalstva a přímo ovlivňují proces kontrakce. Po aktivaci kanály vytvářejí okamžité iontově selektivní póry, kterými ionty Ca 2+ pronikají do buňky ve směru koncentračního gradientu. To vede k rozdílu potenciálů, který se měří jako membránový potenciál mezi cytoplazmou a extracelulární tekutinou. Pohyb iontů do a ven z buňky vrací potenciál membrány na původní úroveň.

Při zvýšené zátěži srdce kompenzační mechanismy nemohou zvládnout přetížení a vyvíjí se akutní srdeční selhání. Současně v srdečním svalu dochází k nadměrné akumulaci iontů sodíku a vápníku uvnitř buněk, narušení syntézy vysokoenergetických sloučenin, okyselení intracelulárního prostředí, po kterém následuje narušení procesů kontrakce a relaxace vlákna srdečního svalu. To vede ke snížení síly a rychlosti kontrakce srdečního svalu, ke zvýšení reziduálního systolického objemu a diastolického tlaku a expanzi srdečních dutin. A protože kontrakce buněk hladkého svalstva cév závisí na koncentraci Ca 2+ v cytoplazmě, je-li potlačen transmembránový vstup Ca 2+ a jeho množství v cytoplazmě buňky, sníží se jeho připravenost ke kontrakci. Kritické zvýšení intracelulárního Ca 2+ může vést k poškození a smrti buněk v důsledku jeho nadměrné aktivace s nedostatečným přísunem energie.

Blokátory vápníkových kanálů (CCB) snižují přísun Ca 2+ přes L-kanály vápníku. Mechanismus účinku blokátorů vápníkových kanálů je založen na skutečnosti, že nevstupují do žádného antagonismu s ionty vápníku a neblokují je, ale ovlivňují jejich modulaci, zvyšují a / nebo snižují trvání různých fází stavu (fáze 0 - uzavřené kanály, N1 a N2 - otevřené kanály), a tím mění proud vápníku.

Výsledkem je snížení zátěže myokardu a snížení tonusu hladkého svalstva tepen (vazodilatační účinek), snížení vysokého krevního tlaku, tvorba akčního potenciálu (ovlivňují systém vodivosti srdce, normalizace srdeční frekvence), agregace trombocytů (riziko trombózy klesá), celková periferní vaskulární rezistence (OPSS). Blokátory kalciových kanálů jsou proto v moderní medicíně široce používány..

Blokátory kalciových kanálů nebo selektivní antagonisté vápníku jsou skupinou léků, které byly původně určeny k léčbě anginy pectoris. První lék v této skupině, verapamil, derivát známého papaverinu, byl syntetizován v Německu v roce 1962. Od konce 60. do počátku 70. let minulého století bylo zjištěno, že blokátory kalciových kanálů mají nejen antianginální účinek, ale také mohou snižovat systémový krevní tlak. Od té doby se antagonisté vápníku široce používají při léčbě hypertenze (přetrvávající vysoký krevní tlak). Blokátory kalciových kanálů také dobře pronikají do mozkové tkáně a omezují vstup iontů vápníku do nervových buněk, což vede k blokování mechanismů neuronální smrti (tzv. Apoptózy) závislých na vápníku při akutní mozkové ischemii. Toto je neuroprotektivní účinek blokátorů kalciových kanálů..

Hlavní indikace pro použití blokátorů kalciových kanálů jsou:

  • Esenciální hypertenze a symptomatická arteriální hypertenze (s hypertenzní krizí, ke snížení krevního tlaku;
  • Námahová angina pectoris, Prinzmetalova angina pectoris (forma koronární nedostatečnosti, charakterizovaná prodlouženými (až 1 hod.) Záchvaty bolesti).
  • Kombinace anginy pectoris s bradykardií (zpomalení srdeční frekvence méně než 60 za minutu),
  • Angina pectoris, doprovázená poruchami supraventrikulárního rytmu, tachykardie (srdeční frekvence více než 100 úderů za minutu).
  • Supraventrikulární (sinusová) tachykardie.
  • Extrasystola (narušení srdečního rytmu, charakterizované výskytem jednorázových nebo spárovaných předčasných kontrakcí srdce (extrasystoly) způsobených excitací myokardu). Samy o sobě jsou extrasystoly zcela bezpečné. Nazývají se „kosmetické arytmie“. U lidí se srdečním onemocněním je však přítomnost extrasystol dalším nepříznivým faktorem pro flutter síní a fibrilaci síní..
  • Akutní poruchy mozkové cirkulace Chronická cerebrovaskulární nedostatečnost, discirkulační encefalopatie, vestibulární poruchy, kinetóza v transportu, migréna.
  • Hypertrofická kardiomyopatie (primární nezánětlivé léze myokardu nevysvětlené etiologie (idiopatické), nesouvisející s chlopňovými vadami nebo nitrokardiálními zkraty).
  • Raynaudova choroba a syndrom (onemocnění nejasné etiologie, charakterizované záchvaty křečí tepen prstů rukou, méně často nohou, projevující se jejich bledostí, bolestí a parestézií (poruchy citlivosti)).
  • Kombinace paroxysmální supraventrikulární tachykardie, chronické fibrilace síní s arteriální hypertenzí.

    Působnost CCB se neomezuje pouze na kardiologii a angioneurologii. Existují i ​​jiné, „užší“ a méně známé indikace pro jmenování těchto léků. Patří mezi ně prevence nachlazení bronchospasmu, stejně jako léčba koktání, protože dotyčné léky eliminují spastickou kontrakci bránice. Cinnarizin má antihistaminické vlastnosti a lze jej použít k okamžitým alergickým reakcím - svědění, kopřivka. Je třeba poznamenat, že v poslední době se CCB díky svým neuroprotektivním a psychotropním vlastnostem používají při komplexní léčbě Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, senilní demence, alkoholismu..

    Uvádíme nejdůležitější farmakologické účinky těchto léčiv v oblasti kardiohemodynamiky:

  • relaxace hladkého svalstva cév, což vede ke snížení krevního tlaku, snížení post- a preloadu na srdci, zlepšení koronárního a cerebrálního průtoku krve, mikrocirkulaci a snížení tlaku v plicním oběhu; s tím je spojen hypotenzní a antianginální účinek CCB;
  • snížení kontraktility myokardu, což pomáhá snižovat krevní tlak a snižovat potřebu kyslíku v srdci; tyto účinky jsou také nutné pro hypotenzní a antianginální účinek;
  • diuretický účinek v důsledku inhibice reabsorpce sodíku (podílí se na snižování krevního tlaku);
  • relaxace svalů vnitřních orgánů (spasmolytický účinek);
  • zpomalení automatismu buněk sinusového uzlu, inhibice ektopických ložisek v síních, snížení rychlosti impulsů podél atrioventrikulárního uzlu (antiarytmické působení);
  • inhibice agregace krevních destiček a zlepšení reologických vlastností krve, což je důležité pro léčbu Raynaudovy choroby nebo syndromu.

    Různé CCB mají různé farmakologické vlastnosti. Zvažované léky jsou rozděleny do 4 hlavních skupin s mírně odlišnými hemodynamickými účinky:

  • Dihydropyridiny
  • Fenylalkylaminy;
  • Benzothiazepiny.
  • Flunariziny.

    Podskupina dihydropyridinů je rozdělena na 3 generace léků. Každá následující generace předčí předchozí generaci, pokud jde o účinnost, bezpečnost a farmakokinetické parametry.

    Klasifikace blokátorů kalciových kanálů.

    PodskupinaDrogystručný popis
    Dihydropyridiny1. generace: Nifedipin krátkodobě působící, Nifedipin retard (dlouhodobě působící)

    Generace II: Nifedipin GITS (kontinuální účinek), Felodipin

    3. generace: Amlodipin, Lacidipin, NimodipinTyto léky mají hlavní účinek na hladké svalstvo cév, mají menší účinek na vodivý systém srdce a na kontraktilitu myokardu; nimodipin (nimotop) se liší v tom, že má hlavní rozšiřující účinek na mozkové cévy a používá se při poruchách mozkové cirkulaceFenylalkylaminyVerapamil, Verapamil retardÚčinek na systém srdečního vedení je silně vyjádřen, zejména na sinusový uzel, kde depolarizace buněčných membrán závisí na vstupu iontů vápníku, a na atrioventrikulární uzel, ve kterém je vstup iontů vápníku a sodíku důležitý pro rozvoj akčního potenciálu. Prakticky neovlivňují vodivý systém komor, jasně snižují kontraktilitu myokardu a jejich účinek na cévy je slabý..BenzothiazepinyDiltiazem, Diltiazem retardTyto léky mají přibližně stejný účinek na srdce a cévy, ale o něco slabší než skupina s nifedipinem.

    FlunarizinyCinnarizinV terapeutických dávkách mají léky této skupiny rozšiřující účinek hlavně na mozkové cévy, proto se používají hlavně při mozkových příhodách, migrénách a vestibulárních poruchách. Vliv uvažovaných CCB na cévy jiných povodí i na srdce je nevýznamný a nemá významný klinický význam..

    Během trvání antihypertenzního účinku lze antagonisty vápníku rozdělit do následujících skupin:

  • krátkodobě působící (až 6-8 hodin) - frekvence podávání; 3-4krát denně (verapamil, diltiazem, nifedipin a další);
  • střední doba působení (8-12 hodin) - užívá se dvakrát denně (isradipin, felodipin a další);
  • dlouhodobě působící (až 24 hodin) - účinné, pokud se užívá jednou denně (nitrendipin a retardované formy verapamilu, diltiazemu, isradipinu, nifedipinu a felodipinu);
  • ultra-dlouhodobě působící - jejich antihypertenzní účinek trvá déle než 24-36 hodin (amlodipin).

    Nevýhodou krátkodobě působících lékových forem je jak jejich krátká doba působení, tak prudké poklesy koncentrace v krvi, v důsledku čehož se zvyšuje riziko vzniku cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu. Všechny blokátory kalciových kanálů jsou lipofilní, 90–100% se vstřebávají v zažívacím traktu a vylučují se z těla játry, významně se však od sebe liší důležitými farmakokinetickými parametry, jako je biologická dostupnost a biologický poločas v krevní plazmě..

    Doba trvání akceDrogaBiologická dostupnost,%Poločas v krevní plazmě, hČas k dosažení maximální koncentrace v krevní plazmě, h
    Krátce působícíVerapamil10-304-101-2
    Diltiazem30-402-71-2
    Nifedipin23-302-60,6
    Střední doba trváníFelodipin12-163-141.5
    Isradipin17-337-81.6
    Lacidipin3-527-81
    Dlouhodobě působícíFelodipin zpomaluje12-1610-362-8
    Verapamil retard10-30121-2
    Nifedipine retard60-75124
    Extra dlouhá akceAmlodipin60-8035-526-12

    Zdroj: referenční kniha léčivých přípravků.

    Droga by měla být účinná, mít co nejméně vedlejších účinků a nejlépe zvládat onemocnění. Pokud lék splňuje všechny požadavky, které se na něj vztahují, považuje se za vysoce kvalitní.

    Všechny blokátory kalciového kanálu mají dostatečný počet vedlejších účinků, takže při výběru tohoto léku musíte být velmi opatrní, aby nedošlo k opačnému účinku..

    Blokátory kalciových kanálů by se měly používat systematicky, proto jsou na ně kladeny určité požadavky:

  • s monoterapií by měl lék účinně snižovat krevní tlak, udržovat antihypertenzní účinnost;
  • při dlouhodobém užívání mají dlouhodobý účinek, který zajišťuje kontrolu krevního tlaku při podávání 1-2krát denně;
  • být dobře snášen;
  • nezpůsobujte abstinenční syndrom, když je jeho užívání náhle zastaveno;
  • nezpůsobovat nežádoucí metabolické účinky (nezhoršovat metabolismus lipidů, sacharidů, purinů, nenarušovat rovnováhu elektrolytů);
  • zlepšit zdravotní ukazatele populace (snížit výskyt komplikací, úmrtnost);
  • být relativně levná.

    Blokátory kalciových kanálů tyto požadavky plně nesplňují, každý lék má své výhody a nevýhody, které je třeba před předepsáním jakéhokoli léku pečlivě analyzovat. Tabulka 3 poskytuje srovnávací charakteristiku nejběžnějších blokátorů kalciových kanálů používaných v klinické praxi. Základní principy, které je třeba dodržovat při předepisování těchto léků, jsou uvedeny v tabulce 4. Při léčbě je však nutné vzít v úvahu všechny faktory, které mohou mít nepříznivý účinek, zejména individuální nesnášenlivost tohoto léku a všechna doprovodná onemocnění.

    Srovnávací charakteristiky blokátorů vápníkových kanálů.

    DroganevýhodyVýhody
    NifedipinMnohem více vedlejších účinků než jiné blokátory kalciového kanálu.

    Časté jsou příznaky spojené s vazodilatací (návaly horka, pálení; tachykardie, arteriální hypotenze), bolesti na hrudi (někdy typu anginy pectoris), které vyžadují okamžité vysazení léku;
    možná bolest hlavy, zhoršení zraku, myalgie, parestézie končetin, krátkodobé změny vidění, únava, poruchy spánku.
    Opatrně předepisujte pacientům s diabetes mellitus, protože hyperglykémie je možná. Po náhlém vysazení nifedipinu se může objevit hypertenzní krize nebo ischemie myokardu („fenomén vysazení“). Nevýhodou nifedipinu je také nutnost ho opakovaně užívat, což pacientům přináší nejen nepohodlí, ale také způsobuje poměrně prudké denní kolísání krevního tlaku..

    Zvyšuje vylučování sodíku a vody z těla.

    V terapeutických dávkách neinhibuje vodivost myokardu.

    Prakticky žádná antiarytmická aktivita.
    Antihypertenzní účinek nifedipinu je zvláště výrazný u pacientů s původně vysokým krevním tlakem..

    Je schopen rychle snižovat krevní tlak, zejména pokud je užíván pod jazykem.

    Ambulance pro ambulantní úlevu od hypertenzních krizí, snížení přechodného zvýšení krevního tlaku.

    Díky vysoké účinnosti při snižování krevního tlaku, rychlosti nástupu účinku a nízké ceně byl nifedipin prakticky lidovým lékem pro léčbu některých forem anginy pectoris, arteriální hypertenze a řady kardiovaskulárních onemocnění.

    AmlodipinMaximální účinek amlodipinu lze očekávat za týden od začátku jeho podávání, protože pomalu se vstřebává po perorálním podání a postupně začíná působit, to znamená, že není vhodný pro rychlé snížení krevního tlaku.Vysoká biologická dostupnost.

    Doba působení v důsledku jeho pomalého uvolňování ze spojení s receptory.

    Může být použit u pacientů s diabetes mellitus, stejně jako bronchiální astma a dna. Má výrazný hypotenzní účinek na systolický i diastolický krevní tlak. S rozvojem hypotenzního účinku amlodipinu nedochází ke změně srdeční frekvence. Má velkou selektivitu ve vztahu k koronárním a mozkovým cévám, prakticky nemá inotropní účinek a vliv na funkci sinusového uzlu a atrioventrikulárního vedení..

    Dobře snášen pacienty bezpečnými a účinnými u pacientů s hypertenzí v kombinaci s těžkým srdečním selháním.

    LacidipinNízká biologická dostupnost. Nedávno byl na trhu proveden malý klinický výzkum.Má postupný a dlouhodobý antihypertenzní účinek.
    FelodipinVe většině případů jsou nežádoucí účinky závislé na dávce a objevují se okamžitě po zahájení léčby. Tyto reakce jsou dočasné a časem ustupují. Edém je u této drogy běžný.
    Efektivní a dobře snášen staršími pacienty, bez ohledu na věk nebo současnou patologii, nemá negativní vliv na koncentraci glukózy v krvi a lipidový profil

    Hlavním farmakodynamickým rysem léčiva je jeho silná vaskulární selektivita. Na felodipin jsou obzvláště citlivé odporové svaly hladkého svalstva.

    NimodipinNejběžnější nežádoucí účinky: hypotenze, tachykardie, otoky, zarudnutí obličeje; dyspeptické příznaky; poruchy spánku, zvýšená psychomotorická aktivita.

    Na trhu je pouze dovážená droga. Milý. Je nepohodlné vstoupit (podává se intravenózně). Prakticky neovlivňuje vodivost v uzlech AV a SA a kontraktilitu myokardu. Reflexně zvyšuje srdeční frekvenci v reakci na vazodilataci.

    Blokuje vápníkové kanály v určitých oblastech mozku, má pozitivní vliv na schopnost učení a paměť (nootropní účinek). Účinné při porušení mozkové cirkulace.
    VerapamilPři použití velkých dávek, zejména u pacientů s predispozicí, je možná těžká bradykardie, AV blokáda, arteriální hypotenze a příznaky srdečního selhání. U pacientů s onemocněním věnčitých tepen nebo cerebrovaskulární nedostatečností může nadměrný pokles krevního tlaku během antihypertenzní léčby vést k rozvoji infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhody. S rychlým intravenózním podáním v ojedinělých případech - kompletní příčný blok srdce, asystolie, kolaps.
    Verapamil může způsobit asymptomatickou atrioventrikulární blokádu stupně I nebo přechodnou bradykardii.
    Antischemický účinek se zvyšuje při pravidelném podávání verapamilu. Není pozorována ortostatická hypotenze nebo reflexní tachykardie a nezpůsobuje změny systolické srdeční funkce u pacientů s normální komorovou funkcí. Má účinný antiarytmický účinek při supraventrikulárních arytmiích. Kontrakce komor se zpomaluje síňovým flutterem nebo fibrilací síní. Obnovuje sinusový rytmus u paroxysmální supraventrikulární tachykardie

    Působení verapamilu může zřídka vést k atrioventrikulárnímu bloku stupně závažnosti II nebo III, bradykardii nebo ve vzácných případech k asystole.

    DiltiazemSchopnost rychle dosáhnout maximální koncentrace, účinek léku prochází stejně rychle, riziko bradykardie.Diltiazem je jedním z nejúčinnějších a nejbezpečnějších léků v moderní kardiologii, který neovlivňuje metabolismus lipidů a sacharidů. Účinný při supraventrikulárních arytmiích snižuje periferní a renální účinky angiotensinu II.

    CinnarizinNemá téměř žádný vliv na krevní tlak.

    někdy je možná mírná ospalost, sucho v ústech, gastrointestinální potíže; v těchto případech dávku snižte. S těžkou arteriální hypotenzí. U některých starších pacientů se objevují (nebo zesilují) extrapyramidové příznaky. Zvyšuje účinky sedativ a alkoholu.

    Několik vedlejších účinků. Nejlevnější na trhu s těmito léky.

    Zvyšuje odolnost tkáně vůči hypoxii. Má přímý antispasmodický účinek na krevní cévy, snižuje jejich reakci na biogenní vazokonstrikční látky.

    Zdroj: referenční kniha léčivých přípravků.

    Tabulka 3. Základní principy předepisování blokátorů kalciových kanálů.

    Indikace pro použitíNázev drogyDávkovací režim
    Esenciální hypertenze a symptomatická arteriální hypertenze.

    Námahová angina pectoris, Prinzmetalova angina pectoris.

    Kombinace anginy pectoris s bradykardií, atrioventrikulárním blokem, těžkou arteriální hypertenzí.

    Raynaudova choroba a syndrom.Přípravky skupiny nifedipinu.Nifedipin -5-10 mg 3-4krát / den, (pro úlevu od hypertenzní krize - 5-10 mg pod jazyk Nifedipine retard-10-20 mg 2 r / s po jídle;

    Nifedipin GIT S - 60-90 mg 1 r / s.

    Felodipin - 2,5–10 mg 1 r / s, dávka se zvyšuje postupně;

    Amlodipin -2,5-10 mg 1 r / den (dávka se zvyšuje postupně, maximální dávka je 10 mg denně);

    Lacidipin - 2-4 mg 1 r / s, (začněte s 2 mg, po 3-4 týdnech, pokud je účinek nedostatečný, zvyšte dávku na 4-6 mg), lék lze užívat neomezeně;

    Angina pectoris doprovázená poruchami supraventrikulárního rytmu, tachykardií.

    Supraventrikulární (sinusová) tachykardie, extrasystola, flutter síní a fibrilace síní.

    Kombinace paroxysmální supraventrikulární tachykardie, chronické fibrilace síní s arteriální hypertenzí.Nejprve CCB ze skupiny verapamilů nebo diltiazem.

    Verapamil - 40-80 mg 3-4 r / s, s nedostatečným účinkem, 80-120 mg 3-4 r / s, průběh léčby může trvat až 6-8 měsíců. Verapamil SR-120 mg 2 r / s nebo 240 mg 1 r / s;

    Diltiazem - 60–90 mg 3 r / s, max. denní dávka - 360 mg (90 mg 4krát);

    Diltiazem SR - 120–180 mg 1–2krát denně.

    Akutní poruchy mozkové cirkulaceDeriváty dihydropyridinu;

    Nimotop je lék volby pro subarachnoidální krvácení. Cynarizin.Cinnarizin-25-75 mg 3 r / s.

    Nimotop-30 mg 3p / s

    Zdroj: pokyny k drogám.

    Současnou situaci a prognózu vývoje ruského trhu s blokátory kalciových kanálů lze najít ve zprávě Akademie konjunktury průmyslových trhů „Trh s blokátory kalciových kanálů v Rusku“.

    Konjunktura Akademie průmyslových trhů

    Akademie konjunktury průmyslových trhů poskytuje tři typy služeb souvisejících s analýzou trhů, technologií a projektů v průmyslových odvětvích - provádění marketingového výzkumu, vypracování studií proveditelnosti a podnikatelských plánů pro investiční projekty.

    · Marketingový výzkum
    Studie proveditelnosti
    · Obchodní plánování

  • Pro Více Informací O Cukrovce